Ruby a entendu parler d’une jeune femme dans un hôpital psychiatrique, Anna Milton, subitement devenue une cible pour les démons. Elle incite Sam et Dean à se lancer à sa recherche et à la protéger. Mais peu de temps après l’avoir trouvée, ils sont attaqués par un puissant démon, Alastair, que Dean a déjà eu l’occasion de côtoyer… Alors que Ruby s’enfuit avec Anna, Dean, persuadé d’être tombé dans un piège, force Sam à lui raconter ce qu’il s’est passé pendant son absence. Avec l’arrivée de Castiel et d’Uriel, c’est une lutte entre le Paradis et l’Enfer qui se déchaîne autour d’Anna.